10月1日17時30分許，瑞典卡羅琳斯卡醫(yī)學(xué)院在斯德哥爾摩宣布，將2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎授予來自美國德克薩斯大學(xué)的詹姆斯·艾利森(James P Allison)和日本京都大學(xué)的本庶佑(Tasuku Honjo)兩位免疫學(xué)專家，他們將共享900萬瑞典克朗(約合人民幣696萬元)的獎金。而這次他們摘下諾獎的原因是“在抑制負向免疫調(diào)節(jié)機制的研究中發(fā)現(xiàn)了新癌癥療法(for their discovery of cancer therapy by inhibition of negative immune regulation.)。
為什么是他們摘下諾獎?
癌癥每年導(dǎo)致數(shù)百萬人死亡，是人類面臨的最大健康挑戰(zhàn)之一。今年的諾貝爾獎獲得者在多年的研究下，建立了一個全新的癌癥治療方法：通過本來就有的免疫系統(tǒng)來抗擊癌癥。詹姆斯·艾利森所研究的是一種蛋白質(zhì)(CTLA-4)，他首次在動物模型上證明了這種蛋白質(zhì)對于免疫系統(tǒng)具有強烈抑制作用。他意識到如果把這個“剎車片”進行抑制，將可能釋放我們身體免疫細胞對癌細胞發(fā)起攻擊的潛力。在此研究理論上，他發(fā)展出一套全新的癌癥診療方案。2011年，美國FDA批準(zhǔn)基于該機理的第一款癌癥免疫藥物伊匹單抗(ipilimumab，用于治療黑色素瘤)上市。
與此同時，本庶佑在免疫T細胞表面發(fā)現(xiàn)了一種蛋白質(zhì)(PD-1)，在對其功能進行了細致研究之后發(fā)現(xiàn)，這種蛋白質(zhì)同樣對人體免疫系統(tǒng)具有抑制作用，也是一塊免疫系統(tǒng)的“剎車片”，只是作用的機制有所不同。2014年，基于他的發(fā)現(xiàn)建立的癌癥療法PD-1抗體Pembrolizumab(派姆單抗，Keytruda)通過FDA批準(zhǔn)上市，除了在黑色素瘤上的出色表現(xiàn)，其他實體瘤的治療效果也表現(xiàn)不俗。
這兩位科學(xué)家的研究，極大地推動了腫瘤與免疫領(lǐng)域的進步，并且促使癌癥治療新的藥物面世。
我們的免疫防御能參與癌癥治療嗎?
癌癥包括許多不同的疾病，但共同的特征在于異常細胞不受控制的增殖并且具有擴散到健康器官和組織的能力。手術(shù)，放射治療和化學(xué)治療等是癌癥的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，其中一些已被授予諾貝爾獎。包括用于前列腺癌的激素治療法(Huggins，1966)，化學(xué)療法(Elion和Hitchins，1988)和用于治療白血病的骨髓移植(Thomas 1990)。然而，對于晚期癌癥至今仍然缺乏有效的治療手段，因此迫切需要新的治療策略。 圖片來源：https://pixabay.com/zh/免疫系統(tǒng)-血液細胞-病毒-防御-輔助細胞-t-細胞-疾病-流感-1132182/
19世紀(jì)末，美國骨科醫(yī)生William Coley意外的發(fā)現(xiàn)手術(shù)后感染釀膿鏈球菌病人的癌癥出現(xiàn)了緩解，第一次打開了免疫療法治療癌癥的大門。因此當(dāng)時出現(xiàn)了這樣的概念：即激活免疫系統(tǒng)或許可能是攻擊腫瘤細胞的策略。有科學(xué)家嘗試用細菌感染病人來激活免疫防御，但效果十分有限。人們逐漸意識到，我們對于自身的免疫系統(tǒng)抑制機制還缺乏足夠了解。于是，很多科學(xué)家開始投身到與之相關(guān)的基礎(chǔ)研究中，大量的研究工作慢慢勾勒出人體免疫系統(tǒng)的基本調(diào)節(jié)機制，并揭示了免疫系統(tǒng)識別癌細胞的原理。
免疫系統(tǒng)中的“剎車”分子
人體免疫系統(tǒng)的基本特性是區(qū)分“自我”和“非自我”，以便入侵的細菌、病毒和其他危險可以被識別和消除。白細胞之一的T細胞是這一防御的關(guān)鍵參與者。T細胞表面表達有與識別“非自我”的物質(zhì)結(jié)合的受體，并且這種相互作用能夠觸發(fā)免疫監(jiān)視來防御入侵者，類似“油門”與“剎車”。被稱為“檢查點阻斷劑”的藥物可以松開剎車踩油門，讓T細胞與腫瘤作戰(zhàn)。免疫監(jiān)視能夠識別、殺傷并及時清除體內(nèi)突變細胞，防止腫瘤發(fā)生。人體免疫系統(tǒng)中主要的“抗癌戰(zhàn)士”稱為“T細胞”，其表面有不同功能的受體，PD-1是其中的關(guān)鍵，作為一種細胞膜蛋白受體，正常情況下其功能是抑制T細胞的激活，這是免疫系統(tǒng)的一種正常的自穩(wěn)機制。
許多科學(xué)家為這項重要的基礎(chǔ)研究作出了貢獻，并確認了其他抑制免疫激活的蛋白質(zhì)，這些蛋白同樣對T細胞激活起抑制作用。“油門”和“剎車”之間的復(fù)雜平衡是健康狀態(tài)的必要條件。它能確保免疫系統(tǒng)參與對外來微生物的攻擊，同時避免可能導(dǎo)致健康細胞和組織的自身免疫破壞的過度激活(過敏)。但狡猾的癌細胞會產(chǎn)生一些偽裝，比如癌細胞表面會分泌一些糖蛋白或者黏多糖，作為“剎車”阻礙T細胞激活，躲過免疫系統(tǒng)的監(jiān)視，最后不受控制的增殖。更糟糕的是不同種類的癌細胞被識別出來的難易程度不同。
免疫治療為什么是癌癥治療新篇章?
簡單來說，免疫治療能夠為癌癥標(biāo)準(zhǔn)治療無效的晚期患者提供新的治療方案，并且部分的患者效果十分良好。免疫藥物的作用對象不是直接的癌細胞，而是免疫細胞。這類藥物通過激活針對癌細胞的免疫系統(tǒng)，然后讓大量活躍的免疫細胞成為真正的抗癌武器，完成使命。目前上市的PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑和CTLA4抑制劑都是如此。
響應(yīng)免疫療法的患者，有很大機會高質(zhì)量長期存活。在黑色素瘤，晚期非小細胞肺癌，腎癌，兒童急淋白血病等患者中，免疫療法都制造出了一批“超級幸存者”，將被判死刑的晚期癌癥患者從死亡線拉回，一旦藥物治療產(chǎn)生效果，能夠?qū)崿F(xiàn)較長時間不復(fù)發(fā)、不進展、且有機會實現(xiàn)長期帶瘤生存。
繞不開的魏則西事件：免疫治療還有很多待解決的問題
魏則西事件把免疫治療以負面方式推向大眾視野，讓免疫治療的一系列亂象被置于輿論的聚光燈下：過分夸大的療效、未經(jīng)批準(zhǔn)的臨床治療、胡亂收取的高昂費用。由于目前缺乏具體監(jiān)管措施在免疫細胞治療領(lǐng)域，有一些機構(gòu)在缺少大規(guī)模、正規(guī)的臨床試驗的情況下，直接就開始收費、推廣未經(jīng)批準(zhǔn)的臨床治療。
目前主要的免疫治療有幾種方法。首先是對 T 細胞免疫檢查點的調(diào)控，如用抗體阻斷 CTLA-4 以及 PD-1 通路，其具有廣譜效應(yīng)可以治療多種癌癥。第二種療法是 CAR-T 細胞免疫治療，CAR-T 治療最成功的例子是對血液腫瘤方面的治療。第三種是體外激活(Tumor-infiltrating Lymphocytes , TIL)，該方法主要是從腫瘤患者的腫瘤組織中提取出腫瘤環(huán)境中被抑制的免疫細胞，將其在體外進行培養(yǎng)，從而能夠?qū)⑵渲匦录せ睿缓笤倩剌敾鼗颊唧w內(nèi)，這種方法對腫瘤患者有一些治療效果，但是還處于臨床研究階段。
即使目前上市的PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑和CTLA4抑制劑，也并非完美的藥物，因為作用的是人體免疫系統(tǒng)，需要等待產(chǎn)生作用的時間較長，并且對于晚期癌癥患者來說身體能否承受副作用也是一個問題。
寫在最后的話
筆者在去年的諾獎拾遺文章里就已經(jīng)大膽預(yù)測過，PD-1/PD-L1應(yīng)該是未來諾獎得主，今年獲獎一點也不突兀，只是感嘆這次的獲獎名單里，是否少了一位華人科學(xué)家的身影?當(dāng)然，每一個科研成果，都是無數(shù)科研工作者辛苦的工作所累積出來的。一個成熟的理論，一個諾貝爾獎級別的研究，從無到有，是需要許許多多論文來一點點論證探討的，這些在舞臺背后的科研工作者，最后誰能站到前臺，享受鮮花榮譽和掌聲，還是依然交給神秘的諾貝爾獎評審們來商量思考吧。
